1. Το νησί κατοικήθηκε αρχικά από βοσκούς. Επειδή, όπως είναι λογικό, οι βοσκοί ήταν όλοι άνδρες και το νησί ονομάστηκε «Πολύανδρος». Αυτό το αρχικό όνομα διατηρήθηκε για μεγάλο χρονικό διάστημα και οι ναυτικοί συνήθιζαν να το αποκαλούν «Πολύκανδρος». Όπως και να έχει, ιστορικά, οι πρώτοι κάτοικοι του νησιού παρουσιάζεται να ήταν οι Κάρες , που προέρχονταν από την Μικρά Ασία.
2. Η ελληνική μυθολογία επίσης αναφέρει ότι οι Μινωίτες από την Κρήτη, με επικεφαλή τον Φολέγανδρο, έναν εκ των υιών του βασιλιά Μίνωα, ήρθαν στο νησί. Μετά από αυτόν, το νησί πήρε το όνομά του. Όπως αποδεικνύεται από ιστορικές πηγές, στην πραγματικότητα, πολλοί Κρητικοί που διώχθηκαν από την πατρίδα τους, βρήκαν καταφύγιο στο νησί της Φολεγάνδρου.
3. Αναφέρεται ότι το νησί οφείλει το όνομα του στους Φοίνικες. Οι Φοίνικες, διάσημοι έμποροι στις αρχές του 1ου π.Χ., φαίνεται να είχαν το νησί ως βάση και ορμητήριο, όταν βρίσκονταν στο Αιγαίο και την Μεσόγειο. Λόγω της μορφολογίας του νησιού που ήταν βραχώδης και πετρώδης, το ονόμασαν «phelekgundari», που στην γλώσσα τους σημαίνει «πετρώδης γη». Αργότερα, εξαιτίας αυτού του χαρακτηριστικού, και ο αρχαίος συγγραφέας Άρατος, ονόμασε το νησί της Φολεγάνδρου, «γη του σιδήρου».
Στη συνέχεια τέθηκε υπό την Αθηναϊκή κυριαρχία.

Αρχαιολογικά ευρήματα, κυρίως επιγραφές, δείχνουν, πως το νησί κατοικήθηκε από Δωριείς στα τέλη της 2ης χιλιετίας π.Χ. Τον 5ο αιώνα π.Χ. , παρά τη δωρική καταγωγή του πληθυσμού, τίθεται κάτω από την αθηναϊκή κυριαρχία, μια κυριαρχία που επιβάλλεται σε όλο το Αιγαίο και την Ανατολική Μεσόγειο σε αυτό το χρονικό διάστημα. Βάσει μιας επιγραφής που βρέθηκε στο νησί, το 425 π.Χ. η Φολέγανδρος καταβάλει ετήσιο φόρο στους Αθηναίους, 2,000 αττικές δραχμές, ενώ η γειτονική Μύκονος, υποχρεωνόταν να πληρώνει μόνο 1,000. Αυτή η διάκριση φαίνεται να προκύπτει από το γεγονός ότι η Φολέγανδρος δεν έγινε μέλος της Αθηναϊκής Συμμαχίας το 478 π.Χ. , και ενσωματώθηκε σε αυτή πολύ αργότερα.

Κατά την διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου, στο νησί της Φολεγάνδρου υπήρχε η λατρεία της Θεάς Άρτεμης (Diana) και του Απόλλωνα («ο προστάτης»). Αρκετά νομίσματα από χαλκό που χρονολογούνται τον 3ο και 2ο αιώνα π.Χ. και βρέθηκαν στο νησί, φέρουν από την μια όψη την μορφή του πρίγκιπα της Φολεγάνδρου και από την άλλη έναν ιερό ταύρο. Μετά την ήττα των Αθηναίων στην Χαιρώνεια το 338 π.Χ. , το νησί πέρασε στην κυριαρχία των Μακεδόνων και στην συνέχεια των διαδόχων του Μεγάλου Αλεξάνδρου. Χάριν της απομονωμένης τοποθεσίας του νησιού, οι Ρωμαίοι , οι οποίοι διαδέχθηκαν τους Μακεδόνες, χρησιμοποίησαν την Φολέγανδρο ως τόπο εξορίας.

Αργότερα, κατά την διάρκεια των Βυζαντινών χρόνων , η Φολέγανδρος είχε την ίδια τύχη με τα υπόλοιπα νησιά των Κυκλάδων. Πολύ λίγες πληροφορίες υπάρχουν για εκείνη την περίοδο.

Γνωρίζουμε ότι το νησί ήταν μια πατριαρχική εξάρχεια της Κωνσταντινουπόλεως μέχρι τα μέσα του 17ου αιώνα, όταν και ενώθηκε με την Αρχιεπισκοπή της Σίφνου. Το 1204, κυριαρχείται από τους Ενετούς, αφού οι Φράγκοι κατέλαβαν την Κωνσταντινούπολη. Ο Ενετός Marco Sanudo έγινε ο κυρίαρχος του νησιού,καθώς και στα περισσότερα από τα νησιά του κεντρικού Αιγαίου και ίδρυσε το Δουκάτο της Νάξου, όπως ονομαζόταν τότε. Ο Marco Sanudo ήταν ένας αξιόλογος κυβερνήτης και ανεκτικός με τους κατοίκους. Αποδέχτηκε και επιβεβαίωσε την θρησκευτική ελευθερία των κατοίκων. Μεταξύ άλλων, ο Marco Sanudo κατασκεύασε ένα κάστρο γύρω από το χωριό , από την πλευρά της θάλασσας, για την προστασία του πληθυσμού από τις επιθέσεις των πειρατών,αρκετά σύνηθες φαινόμενο σε αυτούς τους χρόνους. Το 1269, ο βυζαντινός ναύαρχος, Λικάριος πήρε στην κατοχή του μερικά από τα νησιά των Κυκλάδων, ανάμεσα στα οποία ήταν και η Φολέγανδρος. Το νησί μετά το 1770, κατακτήθηκε από τους Ρώσους για τέσσερα χρόνια και στη συνέχεια από τους Οθωμανούς, οι οποίοι το κατείχαν μέχρι την ενσωμάτωση του στο ελληνικό κράτος.
Μέχρι το 1970, το νησί, όπως και άλλα μέρη της Ελλάδας, υπέστη σημαντική μείωση του πληθυσμού του εξαιτίας της μετανάστευσης των κατοίκων. Τις τελευταίες δεκαετίες, τα πράγματα στη Φολέγανδρο έχουν αλλάξει, χάρη στον τουρισμό.

Παρόλη την ανάπτυξη του τουρισμού, η Φολέγανδρος δεν έχασε το χαρακτήρα και την αυθεντικότητα της.